? ? ? ? ?2月26日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團(tuán)隊(duì)在北美肝病學(xué)會(huì)會(huì)刊Hepatology雜志上發(fā)表論文Insufficient Radiofrequency Ablation Promotes Hepatocellular Carcinoma Metastasis through m⁶A mRNA Methylation Dependent Mechanism。該論文創(chuàng)新性地在RNA 表觀遺傳修飾層面探討不全消融后肝細(xì)胞癌（HCC）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的調(diào)控新機(jī)制,，為防治不全消融后HCC的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供了新的干預(yù)方向,。

? ? 近年隨著肝癌檢查手段的更新優(yōu)化及定期隨訪方案的推廣，小肝癌的診出率逐年提高,。歐洲肝病學(xué)會(huì)、北美肝病學(xué)會(huì)和亞太肝病學(xué)會(huì)的肝癌治療指南均將射頻消融（Radiofrequency ablation,，RFA）與手術(shù)切除,、肝臟移植同列為直徑≤3cm 肝癌的根治性治療方法。小肝癌診出率的持續(xù)增加及 RFA 在肝癌治療中優(yōu)先級(jí)的提高使得肝癌 RFA 治療數(shù)量近年大幅提升,。

? ? 在我國,，射頻消融因其創(chuàng)傷小、重復(fù)性好,、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)而備受重視,。盡管射頻消融已成為目前治療 HCC 最重要的手段之一，然而與手術(shù)切除相比,，射頻消融復(fù)發(fā)率更高,，無瘤生存期較短，限制了 RFA 在3cm以上肝細(xì)胞癌治療中的應(yīng)用,。這一現(xiàn)象對(duì) RFA 的臨床應(yīng)用提出了挑戰(zhàn),。直至目前，仍無有效手段防治肝癌治療后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,。

? ? 為預(yù)防RFA后肝癌復(fù)發(fā),，進(jìn)一步提高消融臨床療效，匡銘教授團(tuán)隊(duì)以“表觀遺傳修飾與細(xì)胞應(yīng)激調(diào)控”為突破口,，深入挖掘肝癌細(xì)胞在不全射頻消融產(chǎn)生的亞致死性熱刺激條件下,，通過動(dòng)態(tài)可逆的m⁶A表觀遺傳修飾快速調(diào)控應(yīng)激相關(guān)基因翻譯的分子機(jī)制。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在亞致死性熱刺激作用下的消融過渡區(qū),，m⁶A修飾識(shí)別蛋白YTHDF1的蛋白水平明顯上調(diào),，而其他介導(dǎo)m⁶A修飾的關(guān)鍵因子水平則無明顯變化。此外,，亞致死性熱刺激顯著上調(diào)HCC細(xì)胞的m⁶A修飾水平,。

? ? 體外功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在亞致死性熱刺激條件下，YTHDF1可促進(jìn)HCC細(xì)胞的生長,、侵襲及轉(zhuǎn)移,，而在小鼠尾靜脈肺轉(zhuǎn)移模型及肝包膜下注射的原位HCC模型中則發(fā)現(xiàn)敲除YTHDF1可顯著減少由亞致死性熱刺激引起的HCC肺轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，亞致死性熱刺激上調(diào)表皮生長因子受體EGFR?mRNA 5’UTR的m⁶A修飾水平,，進(jìn)而促進(jìn)YTHDF1與癌基因EGFR的mRNA結(jié)合并上調(diào)其蛋白表達(dá)水平,，導(dǎo)致RFA后HCC的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。EGFR蛋白水平的增加在PDX小鼠HCC消融模型和消融患者的HCC組織中均得到驗(yàn)證,。

? ? 最后,，該研究證實(shí)了聯(lián)合阻斷YTHDF1及EGFR可協(xié)同抑制亞致死性熱刺激后HCC細(xì)胞的惡性行為。該研究通過亞致死性熱刺激細(xì)胞模型,、原位移植HCC小鼠消融模型,、PDX小鼠消融模型以及尾靜脈肺轉(zhuǎn)移小鼠模型，并結(jié)合多種翻譯組學(xué)技術(shù),，為RFA后HCC進(jìn)展相關(guān)機(jī)制的探討提供了系統(tǒng)性工具和方案,。匡銘教授團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了m⁶A表觀遺傳修飾參與了RFA后HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的調(diào)控,，并進(jìn)一步闡明了m⁶A-YTHDF1-EGFR信號(hào)軸促進(jìn)RFA后HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制,，為靶向干預(yù)表觀遺傳機(jī)制來預(yù)防消融后HCC復(fù)發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

? ? 匡銘教授的博士生蘇天洪是該論文的第一作者,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科博士生黃曼玲和肝膽胰外科中心博士廖俊彬是文章的共同第一作者,。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心及腫瘤中心主任匡銘教授是文章的最后通訊作者。本研究是匡銘教授團(tuán)隊(duì)在肝癌消融領(lǐng)域的又一次突破,。（肝膽胰外科中心,、腫瘤中心）

?

亞致死性熱刺激通過m⁶A-YTHDF1信號(hào)軸調(diào)控肝癌消融后復(fù)發(fā)機(jī)制圖

?

?

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/hep.31766